Вирусный гепатит G
Вся история становления учения о вирусных гепатитах представляет длинный путь от унифицированных представлений о моноинфекции, к пониманию их полиинфекционной природы. Основополагающими вехами этого пути явились сначала разграничение гепатитов А и В, затем выделение гепатитов ни-А, ни-В и последовательная расшифровка гепатитов D, C, и E. Открытие новых вирусов уменьшало нишу нерасшифрованных гепатитов, однако не исключало необходимость дальнейшего поиска. В более ранний период они получили наименование гепатитов ни-А, и-В, а на современном этапе – гепатитов ни А-Е. Раскрытие их природы, данные о распространенности, особенности диагностики, методы клинико-эпидемиологической характеристики широко обсуждаются в современной литературе.
Сама формулировка – гепатит ни А-Е предполагает возможность постановки диагноза только путем исключения у больного всех других вирусных гепатитов A, B, C, D, E. Обследованию подлежат больные с клиническими признаками острого или хронического вирусного гепатита с учетом данных эпиданамнеза, характеризующего вероятность парентерального или энтерального механизма заражения.
Данные о распространенности гепатитов ни А-Е варьируют в весьма широких пределах, что, по-видимому, соответствует разной полноте обследования больных. Вместе с тем, анализ материалов, опубликованных в зарубежной литературе, подтверждает, что ниша больных гепатитами ни А-Е достаточно велика. Так в США по данным Центра контроля и предупреждения болезней, она достигает 1/4 миллиона в год. В Англии среди жителей Лондона, индекс заболеваемости криптогенным гепатитом составляет 15/100.000. Согласно контрольным исследованиям, проведенным в лаборатории Abbott, в США гепатиты ни А-Е среди больных хроническими гепатитами регистрируются в 20-25%, при остром – в 3%. В Европе преимущественное распространение гепатиты ни А-Е получили в странах Средиземноморья, так в Испании они составляют 19%. Особенно неблагополучным регионом является Западная Африка, в которой, согласно выборочным исследованиям, гепатиты ни А-Е регистрируются у 27%. Распространение гепатитов ни А-Е в России среди взрослых составляет 4,6%, среди детей – 1,1%
В зарубежной литературе, посвященной изучению гепатитов ни А-Е, основное внимание уделено еще нерасшифрованным сывороточным гепатитам ни B, ни C. ни D с посттрансфузионным и другими путями передачи. Наиболее перспективными оказались исследования группы GB вирусов, их наименование соответствует инициалам больного (John Barkett), 34-х летнего хирурга, заразившегося сывороточным гепатитом. Наблюдение относится к началу 60-х годов, поэтому контрольное обследование больного ограничивалось констатацией отсутствия у него HBsAg. В целях выявления вируса, кровь больного, взятую на 3-й день желтухи ввели тамаринам. Через 7-11 дней у них повысилось содержание АлАТ, что характеризовало цитолиз гепатоцитов и подтверждало развитие острого гепатита. Пассажи повторяли 6-кратно. У зараженных обезьян развился постинфекционный иммунитет, защищавший их от повторного заражения. Таким путем удалось доказать самостоятельность вируса, вызвавшего заражение.
В целях возможности проведения более глубокого исследования в будущем, кровь больного поместили в морозильную камеру в надежде на грядущие открытия и более совершенную методологию вирусологического поиска. Ретроспективные исследования крови GB были проведены спустя 30 лет в лаборатории Abbott. Был использован высокоинформативный метод PCR с последовательным “вычитанием” РНК вирусов разной природы, специально предназначенный для индикации РНК-вирусов. Этот метод, получил название репрезентативного дифференцированного анализа (РДА-ПЦР). С помощью этого метода из крови GB были выделены два самостоятельных вируса, получившие наименование GBV-A и GBV-B. Клонирование и анализ нуклеотидного состава вирусов GB позволили установить их принадлежность к флавивирусам. Они имели однонитевую РНК, близкую по характеристике к HCV, вместе с тем отличную от всех его генотипов. При заражении тамаринов острый гепатит с последующим развитием протективного иммунитета вызывал только GBV-B. Это позволило его рассматривать как причинный агент гепатита у данного вида обезьян. К GBV-A тамарины оказались невосприимчивы, что позволило отнести его к вирусам гепатита человека.
Использование той же техники исследования позволило, выделить из крови больных сывороточными гепатитами ни А-Е еще один вирус также семейства флавивирусов, филогенетически близкий к вирусам GB и поэтому получивший наименование GBV-C. По составу нуклеотидов и аминокислот этот вирус был близок к GBV-А, соответственно идентичных 59% нуклеотидов и 64% аминокислот, что определило правомерность объединяющего наименования GBV-A/С. Вместе с тем доля идентичных последовательностей аминокислот вирусов GBV-C и GBV-B была существенно меньшей – 30%.
К GBV-C оказался особенно близким еще один вирус, также из семейства флавивирусов. Первоначально он был выделен из крови больного хроническим ГС и поначалу рассматривался как изолят HCV. Однако его стали находить у больных получавших повторные переливания крови, а также у наркоманов и при отсутствии HCV. С начала 1995г. его стали именовать гепатитом G.
По характеристике нуклеотидов и аминокислот этот вирус –HGV почти совпадает с GBV-С. Доля одинаковых последовательностей составляет, соответственно 95% нуклеотидов и 85% аминокислот. Это позволило рассматривать HGV и GBV-C как изоляты одного вируса. Соответственно рекомендовано объединяющее наименование HGV.
Итогом исследований в лаборатории Abbott была разработка методики индикации GBV-C-РНК на основе ПЦР, представленной для проверки и накопления материалов 30 гепатологическим центрам, в разных регионах мира. Одновременно проводились широкие исследования по индикации HGV-РНК другими учеными, давшие по существу тождественные результаты. Это позволило получить достаточно большие материалы, характеризующие клинико-эпидемиологические особенности гепатита, вызванного HGV.
Таксономический анализ выявил принадлежность HGV к семейству флавивирусов (как и HCV). Дальнейшие исследования показали, что HGV представляет собой мелкий вирус с однонитевой линейной РНК. Геном вируса состоит из структурных и неструктурных белков, Структурные гены сосредоточены на 5’ конце, а неструктурные на 3’ конце. К неструктурной области относится РНК-зависимая РНК полимераза. Различают несколько субтипов HGV. 1а и 1б регистрируются в Африке, 2а и 2б в Америке и в Европе, 3 в Юго-Восточной Азии.
Результаты индикации HGV -РНК у разных категорий больных в разных регионах мира свидетельствовали о повсеместном распространении инфекции. Для некоторых регионов, прежде всего Западной Африки, HGV-гепатит весьма распространенная инфекция. Маркеры выявляются у 18% всей популяции. Эпидемиологическая характеристика гепатита HGV в значительной мере близка к другим сывороточным гепатитам, особенно ГС. Это относится к источникам заражения и путям передачи. В США среди безвозмездных доноров крови с нормальными показателями АлАТ, HGV-РНК выявлялась в 1-2%, при повышенных показателях АлАТ – в 4%, а среди доноров плазмофереза – в 13%. Соответственно, существенную группу риска, как при ГВ и ГС, представляют реципиенты, систематически получающие повторные переливания крови, в частности больные гемофилией. Важным фактором передачи HGV могут явиться препараты крови. Среди них число инфицированных серий достигает 18- 20%. Установлено нередкое инфицирование смешанной плазмы, предназначенной для приготовления препаратов иммуноглобулина. В США число инфицированных серий достигло 33-88%, в странах Европы существенно меньшее – 7-10%. Подобные “проскоки” авторы объясняют отсутствием доступных методов тестирования доноров на маркеры HGV.
В зарубежной литературе подтверждается важное значение “шприцевого” пути передачи. В частности, существенную группу высокого риска заражения HGV составляют наркоманы с внутривенным введением наркотиков, среди них инфицировано от 15 – до 33%. Как и при других сывороточных гепатитах, заражение HGV может быть связано с нанесением татуировки. Допускают возникновение семейных очагов в окружении носителей HGV. Относительно меньшее значение имеет половой путь передачи HGV. Так же редко устанавливается перинатальное заражение новорожденных, родившихся от инфицированных матерей.
По клинической характеристике гепатит HGV ближе всего к ГС. Его и называют HCV-подобным гепатитом. Как и при ГС, преобладают субклинические, безжелтушные, сглаженные формы инфекции. Острая фаза в основном подтверждается увеличением АлАТ. Это особенно наглядно выявляется при динамическом контроле за лицами с посттрансфузионным заражением. Причем степень повышения АлАТ существенно меньшая, чем при ГС. Обратили внимание, что при гепатите G высокому уровню вирусемии соответствует существенно меньшее повышение АлАТ. Это позволяет допустить относительно меньшее значение цитолиза гепатоцитов в патогенезе этого вида гепатита. Более высокий уровень АлАТ отмечают при сочетанной инфекции HGV и HCV. Острая фаза, как и при ГС, перерастает в длительную многолетнюю персистенцию вируса.
При сочетании HGV и HCV характерно прогрессирование процесса с последующим развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы. Клинические проявления HGV как моноинфекции, а также сочетания HGV с HCV, HGV с HBV требуют дальнейшего всестороннего изучения.
Наряду с субклиническими и клинически манифестными формами гепатита-G могут возникать тяжелые и даже особо тяжелые варианты течения. Тяжелое течение, с преимущественной частотой, наблюдается при сочетании развития HCV и HGV.
По данным японских исследователей маркеры HGV были обнаружены у половины больных фульминантным гепатитом. Эти данные преимущественно относятся к сочетанному развитию HCV и HGV. Однако фульминантный гепатит регистрировался при гепатите HGV и вне сочетания с HСV. В европейских странах HGV столь существенного значения в этиологической структуре фульминантного гепатита не имеет. Возможно это связано с разными генатипами HGV.
Допускают определенную роль HGV в развитии апластической анемии. Аплазия костного мозга была описана также и при хроническом ГС. Она развивалась спустя месяцы или годы после острой фазы болезни и приводила к прогрессирующей анемии.
Нет пока данных о том, может ли персистенция HGV, по аналогии с HCV, избирательно “запускать” аутоиммунные процессы, в частности аутоиммунный гепатит.
Диагностика гепатита HGV, как уже было отмечено , ставится путем исключения сывороточных гепатитов с обязательным использованием всех доступных клинических и лабораторных критериев. Верификация диагноза требует индикации HGV–РНК методом ПЦР. Методы ИФА– диагностики HGV пока не разработаны.
Сведения о возможности этиотропной противовирусной терапии, в частности, лечения интерфероном, при гепатите-G, пока скудные, по одним данным считается, что этот вирус избирательно резистентен к интерферону. Высказывается также предположение о том, что присоединение HGV к HCV инфекции определяет преимущественную рефрактерность больных к интерферону. По другим данным HGV хорошо отвечает на интерфероно-терапию. Этот вопрос требует дальнейшего изучения.